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肺炎链球菌疫苗的研究进展

胡千千（20120702032）

石家庄学院化工学院生物工程1班

摘要：肺炎链球菌是引起全球所有年龄组高发病率和病死率的主要病原菌，其疫苗的研制和使用对肺炎链球菌感染的防治具有重要意义。目前临床投入使用的肺炎链球菌疫苗主要有23价荚膜多糖疫苗和7价多糖蛋白结合疫苗，两者都有一定的效率和良好安全性，但也存在许多局限性。其他肺炎链球菌多价多糖蛋白结合疫苗，蛋白疫苗，DNA疫苗，联合疫苗等也在研制和开发中。[1]

关键词: 肺炎链球菌疫苗，结构功效，生产工艺，市场销售额。

Research Progress of the Vaccine of Streptococcus Pneumoniae

Abstract:Streptococcus pneumoniae is a major cause of morbidity and mortality in all age groups worldwide.The development and use of its vaccines were very important for preventing and treating the infection of S.pn．At present，23一valentpneumococcal polysaecharide vaccine and 7-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine were the mainly used.Both of them had a certain effects and good safety,but there were still same limitations．Other muhivalent pnenmo-coccal conjugate vaccines，protein vaccine,DNA

vaccine,combined vaccine were also being researched and developed．Keywords：streptococcus pneumoniae；capsular polysaccharide vaccine；polysaccharide protein conjugate vaccine；DNA

vac-cine.[1]

一.肺炎链球菌疫苗的化学结构

肺炎链球菌疫苗是预防肺炎链球菌感染的特制多价疫苗，。肺炎球菌内侧为细胞质膜，外围为细胞壁，最外层为多糖荚膜。其化学结构具有抗吞噬作用，有效的保护肺炎球菌免受宿主免疫系统中白细胞的攻击多糖荚膜诱导B细胞应答，产生不同的特异性抗体，同时，多糖荚膜决定了肺炎球菌的不同血清型。

  肺炎疫苗是将肺炎球菌杀死，提取其荚膜多糖制成的，接种后诱发产生抗体，有效的预防肺炎球菌肺炎和败血症。该疫苗包含了主要引起肺炎和败血症的23种肺炎球菌，对90%的肺炎球菌产生免疫力，故称“多价”。该疫苗经一次注射后，15天产生保护性抗体，保护期至少持续五年；必要时，在一次注射后第六年再注射一次。【2】

二.疫苗的发现及研究过程

肺炎链球菌可引起大叶性肺炎、支气管炎、化脓性脑膜炎、中耳炎、脑脓肿、菌血症及心内膜炎等，是引起全球各年龄组高发病率和死亡率的主要病原菌[3]。1979年美国批准使用-14价肺炎球菌多糖疫苗，该疫苗覆盖约80%的肺炎球菌分离株。之后WHO专家组建议用23价肺炎球菌多糖疫苗作为第2代疫苗, 23R即属于此种由23个荚膜组成的第2代疫苗。美国Plovffe等对258份成人肺炎球菌血培养的分离株做了血清分型，大多数菌株89.2%与该菌苗所包含的血清型相符，另有6.2%分离株的免疫原性与该菌苗中的血清型有关。研究证实，接种多价肺炎球菌疫苗后第2周，保护型荚膜型特异抗体水平开始升高。2岁以上儿童及成人均可产生免疫应答，对23种荚膜任何一型都可产生免疫力。与B型流感嗜血杆菌多糖疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗相似，肺炎球菌疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫效果不佳。23价纯化荚膜多糖疫苗尚存在不足之处，其一是再次接种不能产生回忆应答反应，其二是在健康成人中产生持续时间较长的保护性抗体，而对于易感人群，如慢性呼吸道感染者、艾滋病患者、老年人及幼儿的免疫作用不如对健康人有效。而新型的多糖-蛋白偶联疫苗的免疫原性大大增加，适用于对婴幼儿的免疫。【2】

肺炎双球菌疫苗的发展历程：(1)全菌体疫苗：1880年美国Stemberg和法国Pasteur最先分离肺炎球菌[4]，并于1882年试验后指出，预防接种具有抗肺炎球菌感染的可能性，但到1911年才开始适用全菌体疫苗来预防肺炎球菌感染。1914年南非金矿矿工由于不断发生大叶性肺炎采用加热死菌菌体来控制这种流行病。1915年报到5价疫苗免疫人体，但接种局部不良反映强，免疫效果差，有关预防接种的有效性和实用性的争论一直延续到1939奶奶磺胺药问世。(2)肺炎球菌荚膜多糖疫苗：1930年报告了肺炎球菌荚膜多糖对人的免疫还原性。1945年肺炎球菌多糖疫苗保护效果被明确证实，1，2，5，7型的四价荚膜多糖疫苗和3，6价的也相继证实。1978年14价的肺炎球菌荚膜多糖疫苗在美国正事上市。1983年23价肺炎球菌荚膜多糖疫苗研制成功并放入市场。我国于2000年，研制出23价PNCPS疫苗，现正在上Ⅲ期临床试验[5]。于2006年研制出23价肺炎球菌荚膜多糖疫苗并上市销售。

(3)蛋白质疫苗（免疫原性蛋白）：最早的蛋白质疫苗的上市时间可能是2020年。【6】

三.肺炎球菌疫苗的药理药效和适用人群

功能主治：本药所含的经过提纯的肺炎球菌荚膜多糖可引起抗体的产生，而此抗体可有效地预防肺炎球菌的感染。多价疫苗用于人体的研究表明，对23种荚膜型的每一种都可产生免疫力。任何年龄的成人都可以对疫苗产生免疫应答。在接种后的第三周，保护性荚膜型特异抗体的水平将升高。纽莫法23的保护性功效的持续时间目前还不能确定，但在早期的研究中已表明用其它的肺炎球菌疫苗刺激产生的抗体可持续5年之久。纽莫法刺激产生的特异型抗体水平在观察42个月后下降，但在所有的有早期应答征象的受试者中，仍明显高于接种前水平。 用于免疫预防由肺炎球菌引起的疾病。

适用人群：①患基础性疾病的高危人群(包括慢性呼吸性疾病：慢性肺气肿、肺纤维化、慢性支气管炎、支气管哮喘、弥漫性细支气管炎、支气管扩张症、肺结核、肺手术后的肺功能低下者等，特别是在家吸氧患者、心力衰竭、肝功衰竭、糖尿病等患者)②免疫功能低下者：如稳定期骨髓瘤、白血病、HIV阳性者(但A1DS患者无效)③2岁以上的易感者(2岁以下应用该疫苗，不产生抗体)④65岁以上高龄人群

不适合接种肺炎疫苗的人群及不良反应：急性感染、放化疗病人（应在停止治疗后102 再接种）、严重心肺功能不全的病人、对疫苗过敏、妊娠不足3个月的妇女不适合接种肺炎疫苗。3 年内接种过肺炎球菌疫苗、妊娠3个月以上或哺乳期妇女应在医生指导下使用。不推荐将肺炎球菌多糖疫苗用于一般人群的常规接种。【7】PPV23的不良反应主要是局限性的，30%~50%的个体会有局部疼痛，肿胀或红斑，通常持续时间少于48h；全身反应，如发烧或肌肉酸痛发生率不到1%，更严重的全身反应罕见[8]..

四.肺炎链球菌疫苗的生产工艺

肺炎链球菌多糖-外膜蛋白结合疫苗及制备方法，属于肺炎链球菌疫苗领域。本疫苗的主要抗原成分是由肺炎链球菌产生的荚膜多糖与其外膜蛋白经共价连接而得到的肺炎链球菌荚膜多糖-外膜蛋白结合物。荚膜多糖是一种或多种肺炎链球菌的荚膜多糖，其分子量约为200-500KDa，每个多糖分子约有大约300-700个重复单位。外膜蛋白是一种或多种肺炎链球菌的外膜蛋白，其分子量约为30-100Kda。该疫苗用以预防或治疗肺炎链球菌诱发的疾病。肺炎链球菌多糖-载体蛋白的偶联物，含该偶联物的疫苗及其制法。偶联物具有结构式：Pr-L-Ps，其中，Pr是载体蛋白，Ps是肺炎链球菌多糖，L是共价键或连接基团，且Ps∶Pr的质量比为0.5-3.5∶1。本发明的偶联物可以刺激受体产生免疫应答，从而对于产生荚膜多糖成分的同类肺炎链球菌病原体形成保护。

五．肺炎球菌疫苗的生产厂家及市场销售额

中生集团成都生物制品研究所23价肺炎球菌多糖疫苗于2006年8月17日取得了GMP证书（（国家食品药品监督管理局药品GMP认证公告（第108号）），即将上市销售。成都所23价肺炎球菌多糖疫苗的问世，打破了外资产品在国内市场的垄断。成都所由此成为全球第三家、国内首家23价肺炎球菌疫苗生产厂家。国内众多药品消费者将有机会使用质量稳定可靠，价格相对便宜的国产疫苗。 

2005年我国出台了《疫苗流通和预防接种管理条例》，条例规定接种第一类疫苗由政府承担费用，接种第二类疫苗由受种者或者其监护人承担费用。肺炎球多糖菌疫苗属于第二类疫苗。由疫苗生产企业及批发企业向疾病预防控制机构、接种单位等销售第二类疫苗。目前国内上市的有7价和23价肺炎球菌疫苗。

参考文献:[1]薛新娜，陈茶（广东省中医院大学城医院检验科，广州 510006）.现代检验

医学杂志，2010,25（3）：128-129

[2]朱继珩，蔡映云（复旦大学附属中山医院，上海200032）

[3]Scott JA．The preventable burden of pneumococcal disease in the developing

world[J]．Vaccine，2007，25 (1 3)：2398—2405．

[4]Austrian R. Pneumococcal otitis media and pneumococcal Vaccines,a historical

perspectice[J].Vaccine 2000,19(Suppl.1):S71-77

[5]杨耀，栗克喜，宋绍忠等。23价肺炎链球菌荚膜多糖疫苗的研制[J].中国生物

制品学杂志2000,13（3）：154-156

[6]杨旸王见冬王新立高强肺炎球菌疫苗的研发进展

1.北京科兴生物制品有限公司2.北京科兴中维生物技术有限公司

[7]刊名：日本医学介绍。英文刊名： PROGRESS IN JAPANESE MEDICINE年，卷(期)：

2003,24(10)本

[8]Centers for Disease Control and Prevention．Pneumo-coccal disease．In：

Epidemiology and Prevention of Vaccine—Preventable Diseases[J]．The Pink

Book，9th ed，2006：255—268．

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